Introduction
La thérapie génique représente un changement de paradigme en médecine, passant du traitement des symptômes à la correction de la cause profonde de la maladie au niveau de l'ADN. Elle vise à soigner des affictions héréditaires monogéniques (comme la mucoviscidose ou l'hémophilie), certains cancers, des maladies infectieuses et des troubles dégénératifs. Contrairement aux médicaments traditionnels, son effet peut être durable, voire définitif, après une seule administration. Elle se divise principalement en deux approches : la thérapie génique somatique (modification des cellules non reproductrices, non transmissible à la descendance) et la thérapie génique germinale (modification des cellules reproductrices, interdite chez l'humain pour des raisons éthiques).
Histoire
Le concept émerge dans les années 1970, mais la première approbation pour un essai clinique chez l'humain a lieu en 1990 aux États-Unis. Il s'agissait du traitement de l'immunodéficience combinée sévère liée à l'X (SCID-X1, 'maladie des enfants-bulles') par les docteurs Anderson, Blaese et Culver. Les années 1990 et 2000 ont été marquées par des revers majeurs, dont le décès du patient Jesse Gelsinger en 1999 et l'apparition de leucémies dans des essais sur la SCID, liés à l'utilisation de vecteurs rétroviraux. Ces événements ont conduit à une refonte stricte des protocoles de sécurité. Le tournant s'opère dans les années 2010 avec le développement de vecteurs plus sûrs (comme les vecteurs AAV) et de techniques de précision comme CRISPR-Cas9. La première thérapie génique approuvée en Occident fut Glybera (pour la déficience en lipoprotéine lipase) dans l'UE en 2012. Depuis, des traitements comme Luxturna (pour une forme de cécité héréditaire) et Zolgensma (pour l'amyotrophie spinale infantile) ont marqué l'entrée dans une ère commerciale.
Fonctionnement
Le principe fondamental est de livrer un matériel génétique thérapeutique à l'intérieur des cellules cibles du patient. Cette livraison nécessite un 'vecteur', souvent un virus modifié et rendu inoffensif, dont le génome est remplacé par le gène médicament. Les principaux types de vecteurs sont : les vecteurs viraux (rétrovirus, lentivirus, adénovirus, virus adéno-associés ou AAV), chacun avec des capacités de charge, de durée d'expression et de ciblage spécifiques ; et les vecteurs non viraux (comme les liposomes ou l'électroporation). Une fois à l'intérieur de la cellule, le gène thérapeutique s'intègre au génome (approche d'intégration, avec des vecteurs rétroviraux) ou reste sous forme d'ADN circulaire dans le noyau (approche épisomale, avec des vecteurs AAV). La cellule utilise alors ce gène pour produire la protéine fonctionnelle qui faisait défaut. Les techniques d'édition génomique (CRISPR-Cas9, nucléases à doigts de zinc, TALEN) permettent une correction encore plus précise en coupant l'ADN au site du gène défectueux pour induire sa réparation avec une séquence saine.
Applications
Les applications sont vastes et en expansion : 1) **Maladies monogéniques** : Traitement de l'hémophilie (facteurs VIII et IX), de la bêta-thalassémie, de la drépanocytose, et de la mucoviscidose. 2) **Cancérologie** : Thérapies CAR-T, où les lymphocytes T du patient sont génétiquement modifiés *ex vivo* pour exprimer un récepteur ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses, puis réinjectés. 3) **Maladies ophtalmologiques** : Luxturna restaure la vision dans certaines rétinites pigmentaires en fournissant une copie fonctionnelle du gène RPE65. 4) **Maladies neuromusculaires** : Zolgensma traite l'amyotrophie spinale en fournissant un gène SMN1 fonctionnel. 5) **Maladies infectieuses** : Recherches actives sur des thérapies contre le VIH, en rendant les cellules résistantes au virus. 6) **Maladies cardiovasculaires** : Essais pour stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins en cas d'ischémie.
Impact
L'impact sociétal est profond. Médicalement, elle offre l'espoir de guérison pour des maladies jusqu'alors incurables ou très lourdement traitées, améliorant radicalement la qualité de vie. Économiquement, elle pose le défi des 'médicaments à un million de dollars', avec des coûts de développement et de production très élevés, soulevant des questions cruciales de remboursement et d'accès équitable. Éthiquement, elle suscite des débats sur la modification du génome humain, la frontière entre thérapie et amélioration ('bébés sur mesure'), et le consentement éclairé pour des traitements aux effets potentiellement permanents. Réglementairement, elle a conduit les agences (FDA, EMA) à créer des cadres d'évaluation adaptés à ces produits innovants complexes (ATMP - Advanced Therapy Medicinal Products).
Futur
Les perspectives sont tournées vers l'amélioration de la précision, de la sécurité et de l'accessibilité. La recherche vise à développer des vecteurs plus ciblés (tropismes tissulaires spécifiques), à réduire les réponses immunitaires contre les vecteurs, et à contrôler l'expression des gènes thérapeutiques. L'édition génomique *in vivo* avec CRISPR et ses dérivés (édition de base, édition primaire) promet des corrections définitives pour un plus large éventail de maladies. Les thérapies géniques pour des affections communes (Alzheimer, Parkinson, arthrose) sont en exploration. Le défi majeur reste la réduction des coûts de production via des plateformes standardisées et l'élaboration de modèles de financement durables pour les systèmes de santé. La thérapie génique est en passe de devenir un pilier central de la médecine personnalisée du 21e siècle.
